Abstract

Pancreatic cancer is the 8th most common cause of cancer death for men and 9th for women worldwide with an incidence of approximately 10/100.000. Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) represents 85% of all cases of pancreatic cancer. Despite the constant efforts to develop novel diagnostic tools and treatment approaches, it is projected that PDAC would rise to the second most common cause of cancer death by 2030. Surgical resection, followed by adjuvant therapy, is the only radical therapeutic option. The prognosis of PDAC patients remains unfavorable for all stages with the 5-year survival rate being <5%. Aggressive tumor biology, as well as primary or secondary drug resistance, contribute significantly to this dismal prognosis. The main objective of this proposal is to generate the proof of principle for the use of sigma 2 receptors through their ligands as novel targets for the development of more potent and safer therapeutic modalities for the treatment of PDAC. Towards this aim a) we’ll study the largely unknown mechanism of action of these ligands in PDAC b) we will develop innovative nanostructures for drug delivery (DDN) such as linear pentablock hybrid quarterpolypeptides, using the Ring- Opening Polymerization (ROP) of N-carboxy anhydrides (ΝCAs) and nanoparticles (NPs) such as liposomes and liquid crystals for the targeted delivery of sigma ligands as monotherapy or in combination with standards of care for PDAC treatment (e.g. gemcitabine and paclitaxel) aiming to increase the efficacy and reduce any unwanted effects c) we will obtain the proof-of-principle by evaluating the activity DDN carrying the selected ligands in mouse models of cancer. In this last approach, we will use mainly patient-derived xenografts, either ectopic or orthotopic (PDOX) which are considered the most clinically relevant models. We need to emphasize that none of the above-mentioned scientific questions have been addressed worldwide, making this proposal unique in the field.

Περίληψη

Ο καρκίνος του παγκρέατος είναι παγκοσμίως η 8η πιο κοινή αιτία θανάτου από καρκίνο στους άνδρες και η 9η για τις γυναίκες με συχνότητα εμφάνισης περίπου 10/100.000 με το αδενοκαρκίνωμα του παγκρεατικού πόρου (ΑΠΠ) αντιπροσωπεύει το 85% των περιστατικών. Tο ΑΠΠ προβλέπεται να γίνει η δεύτερη πιο κοινή αιτία θανάτου από καρκίνο έως το 2030 πάρα τις αέναες προσπάθειες για πιο έγκαιρη διάγνωση και καλύτερες θεραπείες. Η πρόγνωση των ασθενών με ΑΠΠ παραμένει δυσμενής για όλα τα στάδια της νόσου με το ποσοστό της 5 -ετούς επιβιωσης να είναι <5%. Η χειρουργική εξαίρεση του όγκου, ακολουθούμενη από επικουρική θεραπεία, είναι η μόνη ριζική θεραπευτική επιλογή. Η επιθετική βιολογία του όγκου, καθώς και η πρωτογενής ή δευτερογενής αντίσταση στα φάρμακα, συμβάλλουν σημαντικά σε αυτή τη δυσάρεστη πρόγνωση. Σε αυτή τη μελέτη θα μελετήσουμε την ανάπτυξη καινοτόμων, ισχυρότερων και ασφαλέστερων θεραπειών για το ΑΠΠ στοχεύοντας τους υποδοχείς σίγμα-2 μέσω των προσδετών τους. Προς αυτόν τον στόχο α) θα μελετήσουμε τον μηχανισμό δράσης επιλεγμένων προσδετών στο ΑΠΠ β) θα αναπτύξουμε καινοτόμες νανοδομές ελεγχόμενης χορήγησης φαρμάκων (DDS) όπως γραμμικές υβριδικές συστάδες τεταρτοπολυπεπτιδίων, μέσω ειδικού πολυμερισμού (ROP) των Ν-καρβοξυανυδριτών (NCAs) και νανοσωματίδια όπως λιποσώματα και υγροί κρύσταλλοι για τη στοχευμένη χορήγηση των προσδετών είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με κλινικά φάρμακα (π.χ. γεμσιταβίνη και πακλιταξέλη) γ) θα θέσουμε τις βάσεις για την κλινική τους ανάπτυξη αξιολογώντας τη δραστικότητα των συστημάτων αυτών σε ζωικά πρότυπα καρκίνου. Σε αυτή την τελευταία προσέγγιση, θα χρησιμοποιήσουμε κυρίως ξενομοσχεύματα που προέρχονται από ασθενείς, είτε έκτοπα είτε ορθoτοπικά (PDOX) τα οποία και θεωρούνται τα πιο αντιπροσωπευτικά της πραγματικής κλινικής εικόνας του ΑΠΠ. Πρέπει να τονίσουμε ότι τα προαναφερθέντα επιστημονικά ερωτήματα δεν έχουν αντιμετωπιστεί από την επιστημονική κοινότητα επαρκώς, καθιστώντας έτσι την πρόταση μοναδική στον τομέα της.

General Information

Proposal Number 15583

Principal Investigator DIMAS KONSTANTINOS

Sub-action Sub-action 2. Funding Projects in Leading-Edge Sectors – RRFQ: Basic Research Financing

(Horizontal support for all Sciences)

Acronym NANOSIGMA

Proposal Title (EN) Innovative Nanostructures targeting Sigma2 Receptors to fight Pancreatic Cancer

Proposal Title (EΛ) Καινοτόμες νανοδομές για τη στόχευση των Σίγμα 2 υποδοχέων για τη θεραπεία του Παγκρεατικού Καρκίνου

Thematic Area ThA2. Life Sciences

Thematic Field 2.1 Biomedical Sciences

Host Institution UNIVERSITY OF THESSALY

Department SCHOOL OF MEDICINE

Beneficiary- Collaborating Organization(s)

NATIONAL AND KAPODISTRIAN UNIVERSITY OF ATHENS

Dept of Chemistry, Laboratory of Indsutrial Chemsitry (PI Prof Hermew Iatrou)

Dept of Pharmacy, Laboratory of Pharmaceutical Technology (PI Prof Costas Demetzos)

Keywords pancreatic cancer,sigma-2 receptors,sigma-2 ligands,liposomes,liquid crystals,patient-derivedxenografts,smart stimuli-responsive hydrogels